Распространение биологического оружия продолжается. Когда казалось, что оплот зла был уничтожен, в Resident Evil появляется новый противник, заставляющий дрожать игрока до мозга костей. Крис Рэдфилд, герой прошлых частей, возвращается, чтобы встретиться лицом к лицу с мировым злом.
После вступления в ряды новой организации, он отправляется в Африку, где происходят необъяснимые вещи. Новое биологическое оружие превращает людей и животных целого города в неразумных и бешеных существ. Он должен принять вызов, с целью выяснить всё правду, стоящую за оплотом нового зла. В Resident Evil 5, Capcom научит игроков бояться дневного света, так же, как и они боялись теней в предыдущих проектах Resident Evil.